在NASH临床试验中控制筛查失败率

使用细胞角蛋白18分析作为预筛查工具

 By: Jessica Tuohy, PhD, Product Manager, Biomarkers, Diapharma Group, Inc. 

 Posted on: October 4, 2018 in Blogs | Life Science Blogs 

尽管NAFLD的患病率很高，但医护人员和患者对这种疾病的总体了解仍很低。

非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）是一种日益增长的全球性流行病，并且是西方国家中慢性肝病的常见原因。NAFLD是指因肝脏中脂肪的过度积累引起的一系列疾病，并不是因大量饮酒引起的。

NAFLD会进一步发展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），罹患此病的患者会增加肝脏相关疾病的死亡率和心血管疾病的风险。NAFLD影响了当今全球很大一部分人口：全世界NAFLD的患病率估计为20％到35％，其中有10％到30％的人患有NASH。目前仍没有批准用于治疗NAFLD或NASH的药物疗法，目前正在进行许多临床试验，用以满足和解决药物治疗选择的需求。参与NASH临床试验的制药公司面临的挑战之一，是经济高效且及时地招募研究对象。因为试验需要招募大量的受试者，除此以外，找到已确诊NASH的患者也很困难。

尽管NAFLD的患病率很高，但医护人员和患者对这种疾病的总体了解仍很低。患者通常无症状，甚至那些极有可能患有NAFLD的患者也很少被专家进行正式的诊断。此外，一旦招募了患者参加治疗试验，还会存在一些障碍既患者是否满足受试登记条件。

参加NASH临床试验的受试者，NAFLD活性评分（NAS）≥4和纤维化阶段为F1-F3，才能通过肝活检评估，因此会有超过50％的筛查对象不符合这些标准。几项发表的NASH研究都有很高的筛选失败率，包括PIVENS，FLINT，GOLDEN和CENTAUR。

大量无效的组织活检明显增加了临床试验的成本和时间。因此，临床研究组织（CRO）和开发NASH药物的公司的优先策略就是降低筛查失败率。一种方法是在进行活检之前用血清生物标志物或影像学检查对入选的受试者进行预筛查，从而提高满足入选条件（NAS≥4和F1-F3）的概率。

NAS被开发为用于在治疗试验期间测量NAFLD变化的工具。它基于肝活检样本的组织学分析，是以下三个部分的累积积分：

●　脂肪变性（0-3，基于受脂肪变性影响的表面积百分比）

●　小叶炎症（0-3，基于炎症灶的数量）

●　肝细胞膨胀（0-2，基于膨胀的细胞数）

膨胀指数≥1是大多数NASH临床试验的纳入参数之一。但是，根据以前的研究报告，通过活检显示20％至40％的NAFLD患者没有出现任何肝细胞膨胀（膨胀得分为0），所以，此类人不符合入选条件。因此，在NASH临床试验的背景下，在进行活检之前识别并筛选可能没有肝细胞膨胀的受试者将减少无效的工作。

膨胀是肝细胞损伤的一种形式，其特征是由于细胞骨架的损伤而导致肝细胞肿胀。膨胀的肝细胞可以通过细胞质中的中间丝细胞角蛋白8（CK8）和细胞角蛋白18（CK18）的免疫染色缺失来鉴定。

此外，肝细胞膨胀与血清中半胱天冬酶切割的CK18（cCK18）片段水平升高有关。因此，循环cCK18可作为肝细胞膨胀的非侵入性标志物。CK18和cCK18的血清水平也与NASH中的脂肪变性和炎症相关。最后，几项研究报道，患有NASH的患者的血清样品中两种形式的CK18均显著高于未患有NASH的患者。

除了用于预筛查外，CK18目前还被纳入60多项NAFLD/NASH适应症的临床试验终点的研究。AASLD-FDA联合研讨会建议将减少肝损伤或细胞死亡的生物标志物，例如CK18，作为NASH早期试验的次要终点。这些早期研究通常持续时间有限（12到18个月），并且在此时间范围内可能难以达到组织学终点。因此，CK18可作为替代标志物，以证明治疗的效果，并且在至少两项已发表的IIb期临床试验中表明，血清cCK18水平已与组织学改善相关。

总而言之，在NASH临床研究中，CK18分析对于招募治疗试验的受试者是一种极有价值的工具。因此，使用CK18分析法进行研究对象的预筛选可以节省时间和成本。此外，在NASH药物研究中，CK18可作为显示治疗效果的替代终点，尤其是在组织学评估不可行的早期试验中。

关键字：Clinical Trials；NASH；NAFLD；Patient Enrollment

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